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KRAS是癌症中最具挑战性的靶点之一。尽管已经发现超过60年,研究人员仍然在努力抑制其变异形式 - 赢得其声誉“不可挽回”。然而,由于KRAS突变导致的癌症既常见又致命,因此寻找阿基里斯的脚跟仍在继续。

现在,来自Sanford Burnham Prebys和PHusis Therapeutics的科学家们已经证明,一种名为PHT-7.3的化合物可以缩小小鼠中KRAS驱动的肿瘤。与直接靶向突变体KRAS相反,潜在的候选药物靶向蛋白质在犯罪中的伙伴:突变的KRAS附着的细胞支架。该研究发表在癌症研究中心。

“研究人员已经成功开发了其他已知可以推动癌症生长的突变的个性化疗法,例如EGFR和BRAF。然而,KRAS仍然难以捉摸,”该论文的高级作者,Sanford Burnham Prebys的主任,D。Phil说道。 NCI指定的癌症中心和PHusis Therapeutics的科学联合创始人和顾问。“我们的研究发现了一种有希望的化合物,它有可能成为KRAS驱动的癌症急需的治疗方法,这是全世界数百万抗击这种致命癌症类型的人的重要进展。”

KRAS是一种调节细胞生长的蛋白质。如果它变得突变,它可能会陷入“永远在线”的构象,导致不受控制的细胞生长导致癌症。这种突变发生在大约25%的人类癌症中,包括超过90%的胰腺癌,35%至45%的结肠直肠癌和约25%的肺癌。目前尚无有效治疗KRAS阳性的癌症。

“变异的KRAS一直在开火 - 类似于快速打字的莫尔斯电码与平静,间歇性的按键敲击,”Powis解释道。“这种失控的信号传导促使肿瘤生长 - 并且特别阴险,因为它超过了可能已经能够治疗癌症的靶向治疗。”

在这项研究中,科学家们专注于突变体KRAS'帮凶,一种叫做Cnksr1的蛋白质(Ras 1激酶抑制剂的连接增强子)。突变体KRAS漂浮到细胞膜上并附着到该支架上以变得活跃。在证明抑制Cnksr1阻止肺癌和结肠癌细胞的生长后,研究人员进行了分子建模和结构修改以鉴定PHT-7.3。这种小分子探针 - 进一步开发药物的起点 - 在非小细胞肺癌小鼠模型中缩小了KRAS驱动的肿瘤。重要的是,该化合物不影响健康KRAS的功能 - 表明潜在的副作用可能有限。

PHT-7.3目前正在接受PHusis Therapeutics的铅优化活动和临床前开发。

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