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超过60%的乳腺癌病例涉及癌细胞内同一生物化学事件链中的缺陷 - 被称为PI3激酶(PI3K)途径 - 但开发针对该途径的治疗方法的努力在数百种大多数情况下几乎没有成功临床试验失败。研究人员仍然不明白为什么。

现在,使用创新的,无偏见的实验室方法,加州大学旧金山分校的科学家们可能最终破获了这个案例。该研究人员确定一种蛋白质,癌细胞用作保护PI3K途径免受靶向药物的屏障,并表明使用第二种药物(本身已经进入2期临床试验)阻断这种蛋白质,允许多种先前无效的疗法减缓癌细胞生长和缩小肿瘤。研究人员现在计划进行临床试验,以确定这些联合疗法是否可以延长晚期复发性乳腺癌患者的生命。

“PI3激酶药物的失败是一个巨大的谜团,”资深作者Sourav Bandyopadhyay博士说,他是生物工程和治疗科学的助理教授,也是加州大学旧金山分校Helen Diller家庭综合癌症中心的成员。“癌症领域的每家制药公司都试图以PI3激酶途径为目标,但收效甚微。

“这项工作具有直接的临床意义,我们希望这项研究能够激发人们对这两类陷入困境的癌症药物的结合感兴趣。这些数据显然值得进行临床试验,我们正在努力组建一项临床试验,以测试患者的这类药物组合。 ,“Bandyopadhyay补充道。

激酶可以保护癌症免受许多目标药物的侵害

这项新研究的重点是激酶,这是一个由500多种不同酶组成的多样化家族,可驱动重要的生物事件,如细胞分裂。功能失常的激酶刺激了许多形式的癌症中的破坏性肿瘤生长,因此成为药物开发的主要焦点。特别是PI3K途径(包括PI3激酶,AKT和mTOR蛋白以及相关基因如PTEN)已经涉及大多数乳腺癌病例,并且长期以来被认为是多种癌症的有希望的药物靶标。 。

研究人员测试了数百种靶向PI3K途径的化合物,理论上应该导致癌症自我毁灭,但实际上所有这些药物都无法减缓癌症的发生。该类别中的一种药物 - 诺华公司的Afinitor(依维莫司) - 已被美国食品和药物管理局批准用于治疗晚期复发性乳腺癌,但即使这种药物通常只能延长乳腺癌患者的存活时间仅仅几个月。

Bandyopadhyay长期以来一直有兴趣了解不直接参与驱动癌症生长的激酶是否仍然可能支持癌症对靶向药物产生耐药性的能力。因此,资深作者Bandyopadhyay及其同事不再将研究重点放在已经被怀疑在乳腺癌中发挥作用的激酶上,而是对细胞内数百种不同的激酶进行了无偏见的调查。“我们没有看一种药物,一种肿瘤或一种激酶,而是采取系统的观点,”他说。

在实验室培养皿和小鼠中培养的人乳腺癌细胞的实验中,UCSF团队采用了一种新方法 - 使用化学活性微观珠子纯化活性激酶和质谱法来识别和量化它们,重点关注已知的151在癌细胞中表达。他们收集了关于靶向PI3K途径的不同药物如何影响实验室培养中维持的各种乳腺癌细胞系中这些激酶活性的数据,寻找活性与治疗抗性相关的激酶。

他们将以前未被怀疑的蛋白质称为极光激酶A,作为乳腺癌耐药性的主要驱动因素。Bandyopadhyay说:“Aurora激酶A的存在会导致对我们测试的每种靶向PI3K途径的药物产生抗药性。”“我们发现了其他的热门歌曲,但到目前为止它排名第一。”

联合治疗恢复药物功效

为了了解阻断Aurora激酶A活性是否能够恢复靶向PI3K途径的药物的功效,研究人员测试了一种名为MLN8237(alisertib)的实验药物,该药物专门用于靶向和阻断Aurora激酶A的活性,与PI3K途径无关的激酶。该药已针对多种癌症类型进行了2期临床试验,

Bandyopadhyay的研究小组发现,将低浓度无毒剂量的MLN8237与依维莫司联合使用,不仅可以阻止雌激素受体阳性肿瘤的生长,还可以杀死癌细胞。在之前的临床前研究中,Bandyopadhyay说,针对PI3K途径的单药治疗已停止生长,但尚未完全消除癌细胞,而新的联合治疗激活了杀死恶性细胞的肿瘤中的细胞自杀途径。

研究人员评估了在实验室培养物和小鼠中生长的12种人乳腺癌细胞的联合治疗,研究人员在这些细胞中培养了源自这些人类乳腺癌细胞系之一的肿瘤。研究人员发现,依维莫司与MLN8237的结合导致肿瘤细胞在大多数细胞系中自我毁灭。在单用依维莫司治疗的小鼠中,肿瘤生长减慢,但肿瘤没有缩小,与先前的研究一致。相比之下,依维莫司和MLN8237的组合缩小了所有9只治疗小鼠的肿瘤。在研究中使用的剂量中,两种药物的组合似乎没有毒性。

根据Bandyopadhyay的说法,这项新研究强调了无偏见生物信息学分析的价值,以分析癌症对临床相关药物的反应。

Bandyopadhyay说:“目前已有超过200项针对PI3K途径的实验性药物临床试验,可能投入超过10亿美元,目前只有一种获得批准的药物治疗。”“我们相信这些药物在临床上没有取得更大成功的原因是因为蛋白质在肿瘤细胞中存在时会对这些药物产生先天性抵抗。我们现在有了可用于鉴定这些蛋白质的方法和技术。 “

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